MADRID, 9 (EUROPA PRESS)
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La investigación, publicada en la revista científica 'Cell Metabolism', detalla el mecanismo preciso por el que se produce esta "edición inmunometabólica" de los tumores emergentes en modelos de ratón del melanoma, un cáncer de piel, e identifica una nueva cascada de señalización bioquímica y las proteínas que orquestan sus efectos.
Además de esclarecer una dimensión hasta ahora desconocida de la evolución tumoral, los hallazgos son muy prometedores para mejorar la eficacia de la inmunoterapia contra el cáncer.
"Hemos descubierto docenas de enzimas metabólicas que contribuyen a la evasión inmunitaria en los tumores de melanoma. Estas enzimas, así como algunos de los componentes individuales de la vía de señalización que hemos identificado, representan un rico tesoro de posibles dianas farmacológicas para socavar las defensas erigidas por la edición inmunometabólica. Tales fármacos podrían hacer que los tumores fueran vulnerables a la eliminación inmunitaria y también podrían utilizarse en combinación con el bloqueo de puntos de control y otras inmunoterapias para superar la resistencia que la mayoría de los cánceres presentan a tales tratamientos", ha comentado Ping-Chih Ho, líder del estudio.
Se cree que la vigilancia de los cánceres por parte del sistema inmunitario contribuye a la malignidad al impulsar la evolución de células cancerosas capaces de socavar la maquinaria de detección y ataque inmunitarios. Esta teoría de la "inmunoedición" es ahora un principio fundamental de la inmunología tumoral.
Los investigadores también saben desde hace tiempo que las adaptaciones metabólicas comunes a las células cancerosas -como su ávido consumo del azúcar glucosa- socavan las respuestas inmunitarias antitumorales.
Lo que no estaba claro, sin embargo, era si la vigilancia inmunitaria también puede inducir adaptaciones metabólicas en las células cancerosas y si esas adaptaciones pueden además ayudarlas a resistir las respuestas inmunitarias. Esto es lo que ha establecido el estudio actual, exponiendo una faceta de la evolución tumoral que se había planteado como hipótesis, pero que hasta ahora no se había demostrado.
Ho y sus colegas identifican tres proteínas clave que orquestan este efecto: IFNy, STAT3 y c-Myc. El IFNy, instrumento de vigilancia contra el cáncer, es segregado por los linfocitos T y otras células inmunitarias y se sabe que bloquea el crecimiento de las células cancerosas.
Pero la señalización que desencadena, mediada por una proteína llamada STAT1, también induce adaptaciones en las células cancerosas que les ayudan a eludir el ataque de las células T, un proceso conocido como inmunoedición.
Los investigadores muestran en el estudio que el IFNy activa además una vía de señalización distinta y poco explorada mediada por una proteína relacionada denominada STAT3. Esta vía altera los patrones de expresión del genoma de la célula cancerosa induciendo cambios "epigenéticos" que determinan qué genes están activos. También hiperactiva un regulador maestro del metabolismo celular conocido como c-Myc, que está sobreexpresado en muchos cánceres.
Los investigadores demuestran que los genes activados por c-Myc no sólo determinan el metabolismo del cáncer, sino que también comprometen la infiltración de células T en los tumores y desactivan su ataque a las células cancerosas.
Las vías de señalización mediadas por STAT1 y STAT3, de hecho, parecen sinergizar para conferir a los tumores emergentes la capacidad crítica de evitar la eliminación inmunitaria, impulsando la edición inmunometabólica que ayuda a impulsar su evolución hacia la malignidad en toda regla.
"Estudios anteriores han demostrado que la pérdida de actividad de STAT3 en las células cancerosas favorece la infiltración inmunitaria e induce la regresión tumoral. Nuestros hallazgos aquí explican por qué y sugieren que dirigirse a STAT3 con un fármaco podría restaurar la sensibilidad a IFNy en células cancerosas que han evolucionado más allá de su alcance inhibidor", ha afirmado Ho.
Los investigadores también utilizaron la edición genómica CRISPR para analizar 2.078 enzimas metabólicas en los tumores de ratones e identificaron 40 genes metabólicos controlados por c-Myc que desempeñan un papel importante para ayudar a las células cancerosas a eludir la vigilancia y el ataque inmunitarios. Estas enzimas también son candidatas idóneas para ser atacadas con fármacos.
"Aparte de sus implicaciones farmacológicas, este estudio pone al descubierto una dimensión de la inmunoedición que hasta ahora no se había apreciado y que influirá en nuestra comprensión de la diafonía metabólica entre las células cancerosas y las células inmunitarias en el microentorno tumoral", ha remachado Ho.
